Lægemiddelforbrug under graviditet
Et nyt dansk populationsstudie omhandlende Region Nordjylland viste, at fra 1999 til 2009 steg andelen af førstegangsgravide, som indløste mindst én recept under graviditeten, fra 55% til 61%. Dette tal er relativt lavt sammenlignet med nyere opgørelser fra andre vestlige lande som Tyskland (85%), Frankrig (93%), Holland (69%), Norge (57%), USA (56-64%) og Italien (48%). Der er ingen valide data for anvendelse af håndkøbsmedicin blandt gravide.
Opfattelse af teratogent potentiale
Perceptionen af lægemidlers potentiale for uønsket fosterpåvirkning er dokumenteret overestimeret blandt sundhedsprofessionelle såvel som blandt patienter. I et spansk studie fra 2001 dokumenteredes det, at sundhedsprofessionelles og gravides opfattelse af risikoen ved anvendelse af lægemidler generelt, såvel som for specifikke lægemidler, under graviditeten er ude af proportion med faktuelle dokumenterede forhold. For eksempel angav 15 praktiserende læger og 10 speciallæger i gynækologi og obstetrik gennemsnitligt, at risikoen for medfødte misdannelser forbundet med eksponering for carbamazepin var 33%, 19% for ranitidin og 5% for paracetamol. De tilsvarende tal for 81 gravide var 59%, 17% og 16%. Faktuelt er ranitidin og paracetamol uden øget risiko; risikoen ved eksponering for carbamazepin er 6-7%.
Baggrundshyppighed af uønskede hændelser
Baggrundshyppigheden af medfødte misdannelser og andre uønskede graviditetsudfald som spontan abort, for tidlig fødsel og lav fødselsvægt er ikke præcist beskrevet. For praktiske forhold kan det imidlertid antages, at hyppigheden af medfødte misdannelser i populationen er 3-4%. Den reelle hyppighed af lægemiddelinducerede medfødte misdannelser er ukendt, men det skønnes, at under 1% af alle medfødte misdannelser skyldes lægemiddelpåvirkning.
Faktorer af betydning for fosterpåvirkning
Ekspositionstidspunktet er den vigtigste risikofaktor for skadelig påvirkning af fosteret. Organogenesen er særligt ekspanderende i 3-10 graviditetsuge, og fosteret vil i denne periode være mest følsom for påvirkninger, som kan medføre strukturelle misdannelser. Dosis er af stor betydning. Såvel humane data fra thalidomidbehandlede kvinder som data fra dyreforsøg tyder konsistent på en dosisafhængig toksicitet. Lægemidlets farmakodynamiske karakteristika og varigheden af eksponeringen er andre betydende faktorer. De mest potente teratogene lægemidler som thalidomid og tretinoider resulterer i alvorlige misdannelser hos omkring 35% af 1. trimester-eksponerede fostre.
Konsekvenserne af lægemiddelpåvirkning meget tidligt i graviditeten er der meget lidt faktuel viden om. Det antages, at en betydelig toksisk påvirkning er uforenelig med embryomets overlevelse. Resultatet vil være meget tidlig fosterdød og spontan abort, men da graviditeten oftest er uerkendt på dette tidspunkt, vil det typisk gå upåagtet hen.
Eksponering under uopdaget graviditet
Medicin.dk's tekster vedrørende graviditet er primært rettet mod situationer, hvor det overvejes, om et lægemiddel skal ordineres under en kendt graviditet. Her har risikovurderingen et alment profylaktisk perspektiv, og beslutningen om ordination beror på en afvejning af den forventede nyttevirkning over for den mulige risiko. Ved rådgivning af kvinder, som har indtaget lægemidler under en uopdaget graviditet, tager risikovurderingen udgangspunkt i en række forhold omkring det enkelte individ. En vurdering af graviditetslængden på tidspunktet for medicinindtagelsen og dosisstørrelse er vigtige for en vurdering af størrelsesorden og art af den risiko, som antages at være forbundet med den aktuelle påvirkning. Tilstedeværelse af andre faktorer, kvindens fertilitet og graviditetsønske samt mulighederne for relevant prænatal diagnostik kan være betydningsfulde aspekter at inddrage ligesom en vurdering af niveauet for den risiko, som er acceptabelt for kvinden. Eksposition for lægemidler tidligt i graviditeten bør kun undtagelsesvis - næsten alene gældende for isotretinoin - inddrages i overvejelser vedrørende svangerskabsafbrydelse.
Datakilder og datakvalitet
Mængden af tilgængelig viden om de enkelte lægemidlers skadelige virkninger under graviditet varierer meget, afhængig af lægemidlets indikationsområde og af, hvor længe det har været markedsført. Kasuistiske meddelelser har kun begrænset signalværdi og ingen kausal værdi, og brugbare data om lægemiddeleksposition og graviditetsudfald må derfor tilvejebringes gennem epidemiologiske studier.
Kohorteundersøgelser, case-kontrolundersøgelser og systematisk pharmacovigilance kan give værdifulde oplysninger. Ingen af disse metoder er imidlertid ideelle, og den videnskabelige kvalitet af data vil typisk variere meget.
De kontrollerede prospektive kohorter, hvor datakvaliteten er højest, er typisk små og utilstrækkelige til at danne baggrund for et meningsfyldt risikoestimat. I vurderingen vil der derfor også indgå data, hvor der fx kan rejses tvivl om den anvendte lægemiddeldosering og eksponeringens varighed. Der indgår også upublicerede (men typisk offentligt tilgængelige) data fra fx det Svenske Fødselsregister, forskellige internationale misdannelsesregistre (specielt for antiepileptika og antiretrovirale lægemidler) og upublicerede store kohorter som Michigan Medicaid.
En videnskabelig rigoristisk tilgang til data vil betyde, at den behandlende læge i langt de fleste situationer vil stå uden et meningsfyldt beslutningsgrundlag ved valg af lægemiddel til en gravid patient. Den samlede datamængde repræsenterer således et vist nødvendigt kompromis mellem kvalitet og kvantitet.
Den prædiktive værdi af reproduktive dyreundersøgelser er ukendt, og fortolkningen af disse er ganske kompleks. Resultater fra dyreforsøg indgår derfor som hovedregel ikke i Medicin.dk's vægtning af data.
Bivirkningsindberetninger
I de danske mediers fokus på dette emne gennem det seneste år har enkeltsager og indberettede bivirkninger til Lægemiddelstyrelsen spillet en meget synlig rolle. Det synes meget vanskeligt at formidle det faktum, at et sammenfald af hændelser (lægemiddelbehandling under graviditet og uønsket fosterpåvirkning) ikke siger noget om en eventuel kausalitet. For SSRI-præparater har Lægemiddelstyrelsen fået indberettet 95 tilfælde (december 2011) om mulig uønsket fosterpåvirkning over en periode på omkring 15 år. Selv om dette tal utvivlsomt repræsenterer en underestimering af det faktiske tal, skal denne information perspektiveres med antallet af danske gravide, som har været eksponeret for SSRI i samme periode. Et konservativt skøn er mindst 10.000. Det er vigtigt at forholde sig til denne type af data og gøre sig klart at:
Dette er bevidst valgte arbitrære cut-off-punkter. Hvis der ønskes sikkerhed for en endnu lavere risiko, vil det kræve, at der er data for mange tusinde 1. trimester-eksponerede gravide. Sådanne data findes imidlertid kun for ganske få lægemidler.
Formidlingen af risikoen til den enkelte patient/patientpopulation vil meget ofte hvile på personlig overbevisning og livsopfattelse relateret til empati og risikoopfattelse.
Regulatoriske forhold
Produktresumeet er en integreret del af markedsføringstilladelsen. Produktresumeet binder producenten i forhold til markedsføringen, men er ikke bindende i forhold til lægers kliniske anvendelse af lægemidlet, ejheller hvad angår anvendelse under graviditet. Produktresumeet baseres på den viden, der er om et givet lægemiddel på introduktionstidspunktet. Med hensyn til anvendelse under graviditeten er der typisk ingen humane data, og der refereres typisk til dyreforsøg i det omfang, de har fundet sted. Det er producentens pligt at opdatere disse oplysninger i forhold til løbende indsamlet eller publiceret viden. Producentens interesse i forhold til anvendelse under graviditeten er entydigt af defensiv karakter, og motivationen for at klassificere et lægemiddel som anvendeligt under graviditeten er næsten ikke-eksisterende, primært af medicolegale hensyn.
Fra 2009 har der eksistereret en EMA guideline specifikt på dette område, hvor det beskrives hvilke krav, som skal opfyldes, for at et givent lægemiddel kan tilføjes specifikke rekommandationer under graviditeten. Her angives nogle meget konservative statistiske estimater med tilhørende forslag til rekommandationstekst:
Send
